Sól lizynowa ketoprofenu skuteczniejsza od kortykosteroidów w COVID-19

Czy sól lizynowa ketoprofenu to przełom w leczeniu COVID-19?

Sól lizynowa ketoprofenu może być skuteczniejsza niż kortykosteroidy w leczeniu wczesnej fazy COVID-19, co wykazało nowatorskie badanie retrospektywne przeprowadzone we Włoszech. Badanie to jest pierwszym, które analizuje zastosowanie soli lizynowej ketoprofenu (KLS) w ambulatoryjnym leczeniu objawów COVID-19 oraz jej wpływ na progresję do cięższej postaci choroby.

COVID-19, choroba wywołana przez SARS-CoV-2, objawia się szerokim spektrum symptomów – od gorączki, bólu gardła, suchego kaszlu, bólów mięśniowych, po duszności, objawy żołądkowo-jelitowe oraz utratę smaku i węchu. U niektórych pacjentów choroba może postępować do stanów ciężkich, takich jak śródmiąższowe zapalenie płuc i zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), a nawet prowadzić do śmierci. Ciężki przebieg COVID-19 często wiąże się z nadmierną reakcją zapalną, tzw. burzą cytokinową, charakteryzującą się podwyższonym poziomem markerów zapalnych, w tym białka C-reaktywnego, ferrytyny oraz interleukin IL-1B i IL-6.

Chociaż postępowanie z hospitalizowanymi pacjentami z ciężkim COVID-19 jest dobrze ustalone, wciąż brakuje wiedzy na temat strategii terapeutycznych we wczesnej fazie choroby, które mogłyby zapobiec jej progresji. “Ukierunkowanie na stan zapalny przy użyciu leków przeciwzapalnych we wczesnym stadium objawowej choroby może być odpowiednią strategią w zarządzaniu ciężkością COVID-19” – wskazują autorzy badania.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) są rutynowo przepisywane ze względu na ich działanie przeciwbólowe, przeciwzapalne i przeciwgorączkowe. Mogą być korzystne we wczesnym leczeniu COVID-19 w warunkach ambulatoryjnych, mimo że ich stosowanie było kwestionowane na początku pandemii. Początkowe obawy wynikały z anegdotycznych doniesień sugerujących, że NLPZ (szczególnie ibuprofen) mogą zwiększać podatność na infekcję i negatywnie wpływać na rokowanie pacjentów z COVID-19 poprzez zwiększoną ekspresję receptora enzymu konwertującego angiotensynę 2 (ACE2), który jest receptorem wejściowym dla SARS-CoV-2. Jednak późniejsze badania wykazały, że stosowanie NLPZ nie wiązało się istotnie z wyższym ryzykiem zakażenia SARS-CoV-2 ani z gorszymi wynikami.

Jak KLS sprawdza się w praktyce? Wyniki porównania z kortykosteroidami?

Sól lizynowa ketoprofenu (KLS) jest nieselektywnym inhibitorem szlaków cyklooksygenazy (COX) i lipooksygenazy. Ta formulacja poprawia rozpuszczalność, wchłanianie i szybkość działania terapeutycznego oraz zapewnia lepszą tolerancję żołądkowo-jelitową w porównaniu do samego ketoprofenu. Co więcej, KLS może intensywnie przenikać do górnych dróg oddechowych. Jednak dane z rzeczywistej praktyki klinicznej dotyczące skuteczności KLS wciąż są ograniczone w aktualnej literaturze.

W przeprowadzonym badaniu retrospektywnym wzięło udział 285 pacjentów z łagodnym do umiarkowanego COVID-19 leczonych ambulatoryjnie w ośrodku we Włoszech w okresie od marca 2021 do maja 2023 roku. Pacjenci zostali podzieleni na dwie grupy w zależności od stosowanego we wczesnej fazie leku przeciwzapalnego: 120 pacjentów otrzymało KLS, a 165 pacjentów – kortykosteroidy. Dawka KLS wynosiła 80 mg dwa razy dziennie, natomiast kortykosteroidy podawano zgodnie z obowiązującymi wytycznymi. KLS przepisywano głównie pacjentom z bólami mięśniowymi lub w przypadkach, gdy stosowanie kortykosteroidów było przeciwwskazane. Nasilenie choroby określano zgodnie z wytycznymi Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) jako łagodne, umiarkowane, ciężkie lub krytyczne.

Charakterystyka wyjściowa pacjentów była ogólnie porównywalna w obu grupach leczenia. Nie było istotnej różnicy w wieku (67,8 vs. 66,0, p = 0,402), a w obu grupach nieznacznie przeważali mężczyźni. Chociaż rozkład chorób współistniejących wykazał nieznacznie zwiększoną częstość występowania choroby wieńcowej (CAD) lub przewlekłej niewydolności serca w grupie leczonej kortykosteroidami, pacjenci z cukrzycą typu II rzadziej otrzymywali kortykosteroidy. Ogólne obciążenie chorobami współistniejącymi między dwiema grupami było podobne, ponieważ wskaźnik chorób współistniejących Charlsona nie różnił się istotnie (3,0 vs. 2,0, p = 0,177). Odsetek obecnych lub byłych palaczy był znacząco wyższy w grupie KLS w porównaniu z grupą kortykosteroidów (78% vs. 60%, p = 0,025). Nie było istotnej różnicy w statusie szczepienia przeciwko SARS-CoV-2 (p = 0,535). Najczęstszymi objawami na początku choroby w obu grupach były ból gardła, gorączka i duszność.

Wyniki badania były zdecydowanie korzystne dla grupy leczonej KLS. Znacznie mniej pacjentów w tej grupie wymagało hospitalizacji w porównaniu do grupy kortykosteroidowej (5% vs 27%, p < 0,001). Również potrzeba suplementacji tlenowej była znacząco niższa w grupie KLS (10% vs 42%, p < 0,001). Pacjenci przyjmujący KLS wykazywali krótszy czas do uzyskania negatywnego wyniku testu na SARS-CoV-2 w porównaniu do osób przyjmujących kortykosteroidy (17,7 ± 9,40 vs 23,8 ± 11,0 dni, p = 0,004).

Co ciekawe, objawy utrzymywały się u mniejszej liczby pacjentów (33% vs 66%, p < 0,001) i przez krótszy okres (133 ± 123 vs 194 ± 165 dni, p = 0,046) w grupie KLS w porównaniu z grupą kortykosteroidową. W końcowej skorygowanej analizie wieloczynnikowej stosowanie KLS było związane z mniejszą liczbą hospitalizacji, zmniejszoną potrzebą suplementacji tlenowej i zmniejszoną częstością występowania długotrwałych objawów COVID-19 (p < 0,001).

Czy mechanizmy działania KLS tłumaczą jego przewagę?

Jakie mechanizmy mogą stać za skutecznością KLS w leczeniu COVID-19? NLPZ hamują aktywność enzymów cyklooksygenazy, a mianowicie COX-1 i COX-2. Hamowanie COX-1 i COX-2 tłumi tworzenie prostanoidów, w tym prostaglandyny E2 (PGE2), D2 (PGD2) i F2α (PGF2α), tromboksanu A2 (TxA2) i prostacykliny (PGI2), które są kluczowymi mediatorami zapalnymi. Podwyższone poziomy PGE2, PGF2α i TxA2 zostały stwierdzone w próbkach biologicznych od pacjentów hospitalizowanych z COVID-19 w porównaniu do zdrowych osób z grupy kontrolnej.

Sam SARS-CoV-2 wydaje się zwiększać ekspresję genów kodujących COX-1 i COX-2, co prowadzi do znacznej akumulacji prostaglandyn. Badanie, które longitudinalnie analizowało sekwencjonowanie RNA krwi obwodowej z próbek tego samego pacjenta w różnych momentach między wystąpieniem objawów a wyzdrowieniem z COVID-19, wykazało zwiększoną ekspresję COX-2 we wczesnej fazie choroby i w klinicznie najcięższym stadium.

Niektóre NLPZ wykazują również działanie przeciwwirusowe in vitro, co może przyczyniać się do ich skuteczności w leczeniu COVID-19. Na przykład wykazano, że indometacyna ma silne działanie przeciwwirusowe przeciwko SARS-CoV-2 zarówno in vitro, jak i in vivo. Ponadto NLPZ obniżają ekspresję syntazy prostaglandyny E, a wiadomo, że PGE2 zwiększa patogenność wirusa, przyczyniając się do hiperaktywności zapalnej, a także wpływając na transkrypcję, translację i/lub replikację wirusa.

Ketoprofen jest wysoce skutecznym i bezpiecznym NLPZ z grupy pochodnych kwasu propionowego; jest nieselektywnym NLPZ, ale wykazuje wysoką aktywność wobec COX-2. Ketoprofen hamuje również produkcję bradykininy i szlak lipooksygenazy kaskady kwasu arachidonowego, zmniejszając uwalnianie niecyklizowanych kwasów monohydroksylowych (HETE) i leukotrienów.

Salifikacja ketoprofenu aminokwasem lizyną pozwala na wyższą rozpuszczalność, co ułatwia szybsze i pełniejsze wchłanianie leku oraz zapewnia lepszą tolerancję żołądkowo-jelitową dzięki zmniejszonej efektywnej dawce dobowej. Dodatkowo KLS ma zarówno działanie obwodowe, jak i centralne, hamując zarówno syntazę tlenku azotu (NO), jak i COX w mózgu. Co więcej, KLS jest w stanie intensywnie przenikać do górnych dróg oddechowych, łagodząc objawy bólu gardła, oraz do tkanki tłuszczowej; to ostatnie jest szczególnie atrakcyjne, ponieważ najnowsze dane wykazały, że osoby z ciężkim COVID-19 mają wyższy miejscowy stan zapalny trzewnej tkanki tłuszczowej.

Innym charakterystycznym efektem farmakologicznym KLS jest jego działanie przeciwpłytkowe o sile porównywalnej do aspiryny. Ta aktywność jest szczególnie ważna w leczeniu COVID-19, ponieważ podczas burzy cytokinowej śródbłonek naczyń jest aktywowany, zmniejszając produkcję prostacykliny i NO, ważnych mediatorów przeciwagregacyjnych, powodując rozlaną koagulopatię.

Jakie perspektywy oferują alternatywne strategie leczenia COVID-19?

Czy istnieją inne badania potwierdzające potencjał NLPZ w leczeniu COVID-19? Hipoteza, że NLPZ mogą być korzystne w COVID-19, jeśli są regularnie stosowane w pierwszych dniach od wystąpienia objawów, została niedawno zaproponowana przez Perico i współpracowników, którzy przedstawili protokół leczenia domowego, obejmujący stosowanie NLPZ, w szczególności względnie selektywnych inhibitorów COX-2. Autorzy sugerują rozpoczęcie stosowania NLPZ przy wystąpieniu objawów (gorączka, kaszel, ból gardła lub ból głowy) przez trzy do czterech dni i kontynuowanie, jeśli objawy utrzymują się. Jeśli objawy utrzymują się po ośmiu do dziesięciu dniach stosowania NLPZ lub saturacja tlenem znacznie spada, należy rozpocząć doustne podawanie deksametazonu i przerwać stosowanie NLPZ.

Niektóre badania obserwacyjne analizowały NLPZ, szczególnie względnie selektywne inhibitory COX-2, do wczesnego leczenia domowego pacjentów z COVID-19. COX-2 odgrywa kluczową rolę w patogenezie zakażeń wirusowych; w modelu zakażenia wirusem grypy A, w porównaniu z myszami typu dzikiego lub z niedoborem COX-1, myszy z niedoborem COX-2 miały lepsze wskaźniki przeżycia i niższe poziomy cytokin prozapalnych, mimo że miały wyższe poziomy wirusa.

Retrospektywne badanie obserwacyjne porównało wyniki dwóch dopasowanych kohort pacjentów z łagodnym do umiarkowanego COVID-19, leczonych w domu przez lekarzy rodzinnych względnie selektywnymi inhibitorami COX-2 (nimesulid lub celekoksyb) w porównaniu z tymi otrzymującymi inne schematy terapeutyczne, takie jak paracetamol. W kohorcie pacjentów leczonych selektywnymi inhibitorami COX-2 objawy utrzymywały się rzadziej i przez krótszy okres, mniej pacjentów było hospitalizowanych, a skumulowane koszty hospitalizacji zostały zmniejszone o >90%.

Warto zauważyć, że chociaż NLPZ selektywnie hamujące COX-2 miały mniejszą toksyczność żołądkowo-jelitową, były one związane ze zwiększonym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych. Ponadto nimesulid był związany z ryzykiem hepatotoksyczności.

Zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi, glikokortykosteroidy są podstawą leczenia pacjentów z ciężkim i krytycznym COVID-19, którzy są wentylowani mechanicznie lub wymagają suplementacji tlenem. Rola kortykosteroidów jest kontrowersyjna u pacjentów ambulatoryjnych we wczesnej fazie zakażenia COVID-19, ponieważ w tej fazie mogą one hamować odpowiedź przeciwwirusową gospodarza. Wytyczne National Institutes of Health (NIH) zalecają przeciwko stosowaniu ogólnoustrojowych kortykosteroidów u niehospitalizowanych pacjentów z łagodnym do umiarkowanego COVID-19. Podobnie do wyników omawianego badania, przegląd systematyczny wykazał, że leczenie kortykosteroidami u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym COVID-19 jest związane z dłuższą hospitalizacją i więcej dni wydalania wirusa.

Skuteczność wziewnych kortykosteroidów u pacjentów z wczesnym COVID-19 pozostaje niejasna, ponieważ utrzymujący się stan zapalny w górnych drogach oddechowych wydaje się być potencjalnie związany z progresją do ciężkiego COVID-19. Badanie STOIC wykazało, że wziewny budezonid zmniejszył potrzebę pilnej opieki medycznej i utrzymujących się długotrwałych objawów w COVID-19 (long COVID) w porównaniu do zwykłej opieki. Wyniki te zostały również potwierdzone przez badanie PRINCIPLE wśród osób o wysokim ryzyku powikłań, chociaż nie osiągnięto istotności statystycznej dla punktu końcowego hospitalizacji. Z kolei badanie CONTAIN ujawniło, że połączenie wziewnego i donosowego cyklezonydu nie poprawiło objawów oddechowych ani nie zmniejszyło częstości hospitalizacji u pacjentów ambulatoryjnych z wczesnym stadium COVID-19 w porównaniu do placebo.

Czy KLS może zmienić postępowanie ambulatoryjne?

Jakie są implikacje kliniczne tych wyników? Badanie to sugeruje, że wczesne zastosowanie KLS może być skutecznym podejściem do leczenia pacjentów ambulatoryjnych z COVID-19, potencjalnie zapobiegając progresji do cięższej choroby i zmniejszając ryzyko powikłań długoterminowych. Może to mieć istotne znaczenie dla lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej, którzy są pierwszą linią kontaktu dla większości pacjentów z COVID-19.

Autorzy przyznają jednak, że ich badanie ma kilka ograniczeń. Po pierwsze, nielosowy charakter i retrospektywna natura analiz statystycznych nie pozwalają na uzyskanie solidnych informacji w celu oceny różnicy między grupami, a prospektywne randomizowane badanie kontrolowane powinno być przeprowadzone w celu potwierdzenia ich ustaleń. Ponadto, na podstawie metodologii, nie ocenili oni wyjściowych parametrów hematologicznych krwi, takich jak markery stanu zapalnego; dlatego nie można wykluczyć, że grupy mogą różnić się parametrami zapalnymi, które potencjalnie wpływają na rokowanie pacjentów z COVID-19.

Interpretacja ilorazów szans powinna być rozważana z ostrożnością, ponieważ nie można wykluczyć, dla niektórych zmiennych o wysokich błędach standardowych, problemu separacji. Dlatego przyszłe badania prospektywne powinny zweryfikować te dane i również ocenić dawkowanie leczenia i przestrzeganie zaleceń w rygorystycznych zaślepionych badaniach klinicznych.

Ponieważ większość pacjentów z COVID-19 doświadcza łagodnej lub umiarkowanej choroby i nie wymaga hospitalizacji, optymalne postępowanie z pacjentami ambulatoryjnymi przez lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej ma ogromne znaczenie. “Dlatego odpowiedni czas i dawkowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych u pacjentów z COVID-19 powinny być starannie ocenione” – podkreślają autorzy badania. Czy KLS może stać się standardem wczesnego leczenia COVID-19 u pacjentów ambulatoryjnych? Wyniki tego badania są obiecujące, ale jak podkreślają autorzy, potrzebne są dalsze badania, aby potwierdzić te ustalenia.

Podsumowanie

Badanie retrospektywne przeprowadzone we Włoszech na 285 pacjentach z COVID-19 wykazało znaczącą przewagę soli lizynowej ketoprofenu (KLS) nad kortykosteroidami w leczeniu wczesnej fazy choroby. W grupie leczonej KLS zaobserwowano istotnie niższy odsetek hospitalizacji (5% vs 27%), mniejsze zapotrzebowanie na tlenoterapię (10% vs 42%) oraz krótszy czas do uzyskania negatywnego wyniku testu na SARS-CoV-2. KLS wykazuje wielokierunkowe działanie przeciwzapalne poprzez hamowanie COX-1, COX-2 oraz szlaku lipooksygenazy, a także posiada właściwości przeciwpłytkowe. Jego unikalna formulacja zapewnia lepszą biodostępność i penetrację do tkanek, w tym górnych dróg oddechowych. Choć wyniki badania są obiecujące, autorzy podkreślają potrzebę przeprowadzenia randomizowanych badań klinicznych w celu potwierdzenia skuteczności KLS w leczeniu ambulatoryjnym COVID-19.