Czy kompleksowanie ketoprofenu z β-cyklodekstryną to przełom w leczeniu?
Badanie przedstawione w artykule koncentruje się na opracowaniu innowacyjnych tabletek o przedłużonym uwalnianiu zawierających kompleksy ketoprofenu z β-cyklodekstryną jako potencjalną strategię poprawy leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów. Autorzy przeprowadzili kompleksowe badanie laboratoryjne z wykorzystaniem metod fizykochemicznych do charakterystyki wytworzonych kompleksów oraz analizy ich wpływu na kinetykę uwalniania substancji czynnej.
W ramach badania autorzy zastosowali metodę koprecypitacji przy mieszaniu magnetycznym do syntezy kompleksów ketoprofenu z β-cyklodekstryną w stosunkach molowych 2:1 i 1:1. Następnie przeprowadzono charakterystykę otrzymanych kompleksów przy użyciu mikroskopii elektronowej (SEM), spektroskopii w podczerwieni (FTIR) oraz analizy termicznej (DSC). Wszystkie metody analityczne potwierdziły skuteczne utworzenie kompleksów inkluzyjnych, co wykazano poprzez zmiany w morfologii cząstek, modyfikację charakterystycznych pasm absorpcyjnych oraz zmiany w profilach termicznych.
Badana populacja obejmowała sześć formulacji tabletek o przedłużonym uwalnianiu, przy czym trzy zawierały różne formy ketoprofenu (wolny ketoprofen oraz kompleksy z β-cyklodekstryną w stosunkach 2:1 i 1:1) z 4% zawartością Carbopolu, a kolejne trzy zawierały te same formy ketoprofenu, ale z 8% zawartością Carbopolu. Wszystkie formulacje zawierały również inne polimery opóźniające uwalnianie: Kollidon VA 64 (11,2%), Methocel K4M (11,6%) i Croscarmellose (11,6%), a także substancje pomocnicze: sorbitol i stearynian magnezu. Ilość ketoprofenu w każdej tabletce wynosiła 70 mg, a kompleksów ketoprofen-cyklodekstryna – 150 mg. Tabletki uzyskano przez bezpośrednie prasowanie mieszanin proszków przy użyciu prasy tabletkującej Korsch EK0 wyposażonej w cylindryczne stemple o średnicy 9 mm.
- Kompleks ketoprofen-β-cyklodekstryna (1:1) wykazał najwyższą skuteczność uwalniania leku – do 99,1% po 11 godzinach
- Zwiększenie zawartości Carbopolu w tabletkach spowalnia uwalnianie ketoprofenu
- Formulacja K-3 F-6 (z kompleksem 1:1) osiągnęła 98% uwalniania po 12 godzinach
- Niekompleksowany ketoprofen wykazał najniższą skuteczność uwalniania – tylko 77,3% po 11 godzinach
Jak wpływa formulacja na kinetykę uwalniania ketoprofenu?
Wyniki badań in vitro wykazały znaczące różnice w profilach uwalniania ketoprofenu z poszczególnych formulacji. W przypadku badań w sztucznym soku żołądkowym (pH 1,2), najwyższe stężenie uwolnionej substancji czynnej zaobserwowano dla kompleksu ketoprofen-β-cyklodekstryna (1:1) w formule K-3 F-3 (60,5%), podczas gdy najniższe stężenie odnotowano dla niekompleksowanego ketoprofenu w formule K-1 F-1 (37,8%). Zwiększenie ilości polimeru w formule tabletki spowodowało nieznaczne zmniejszenie ilości uwalnianej substancji czynnej, co potwierdziły wyniki dla formuł K-1 F-4 (32,4%) i K-3 F-6 (54,3%).
W badaniach prowadzonych w sztucznym soku jelitowym (pH 6,8), tabletki zawierające kompleks ketoprofen-β-cyklodekstryna (1:1) również wykazały najwyższy poziom uwalniania leku. Po 5 godzinach, formulacja K-3 F-3 uwolniła 88,1% substancji czynnej, podczas gdy formulacja z wolnym ketoprofenem (K-1 F-1) uwolniła jedynie 60,2%. Wartości pośrednie odnotowano dla formuły K-2 F-2 (74,3%). Po 7 godzinach, formulacja K-3 F-3 osiągnęła 96,2% uwolnienia substancji czynnej, K-2 F-2 – 81,6%, a K-1 F-1 – 68,3%. Po 9 godzinach, formulacja K-3 F-3 osiągnęła 98,7% uwolnienia substancji czynnej, K-2 F-2 – 87,5%, a K-1 F-1 – 74,9%. Zgodnie z Farmakopeą Europejską, 11. edycja, gwarancją niemal całkowitego uwolnienia substancji czynnej jest stężenie 80%. Po 11 godzinach, maksymalną ilość uwolnionej substancji czynnej odnotowano dla formuły K-3 F-3 (99,1%), a najniższą dla formuły K-1 F-1 (77,3%).
Zwiększenie zawartości Carbopolu w tabletkach skutkowało spowolnieniem uwalniania ketoprofenu, co potwierdziło skuteczność tego polimeru w kontrolowaniu kinetyki uwalniania leku. Dla formuł z większą zawartością Carbopolu, wartości uwolnionej substancji czynnej po 12 godzinach wynosiły: K-1 F-4 (76,6%), K-2 F-5 (86,3%) i K-3 F-6 (97,5%).
Kompleksowanie ketoprofenu z β-cyklodekstryną w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu może zrewolucjonizować leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów poprzez:
- Poprawę rozpuszczalności leku
- Zapewnienie kontrolowanego uwalniania przez 12 godzin
- Zmniejszenie częstotliwości podawania leku
- Zwiększenie przestrzegania zaleceń terapeutycznych przez pacjentów
Czy model multifraktalny ma znaczenie kliniczne?
Badacze zaproponowali również teoretyczny model multifraktalny do opisu złożonych procesów dyfuzji i uwalniania leku z matrycy polimerowej. Model ten opierał się na założeniu, że system polimer-lek może być matematycznie porównany do multifraktala ze względu na wiele cech jego zachowania i struktury, w tym nieliniową dynamikę i samopodobieństwo w różnych skalach, nieregularną dystrybucję leku w polimerach, fluktuujące wymiary fraktalne, złożone modele dyfuzji oraz zależność od warunków lokalnych i efektów skalowalności. Zgodnie z Teorią Ruchu Multifraktalnego, dynamikę układu polimer-lek można opisać za pomocą ciągłych i nieróżniczkowalnych krzywych (krzywych multifraktalnych), co pozwoliło na opracowanie równania różniczkowego opisującego uwalnianie leku.
Analiza modelu wykazała, że szybkość uwalniania leku jest kontrolowana zarówno przez szybkość uwalniania, jak i prędkość dyfuzji. Model matematyczny pozwolił na wizualizację 3D szybkości uwalniania leku w funkcji czasu i kwadratu szybkości, pokazując, że wzrost szybkości kwadratowej może prowadzić do najwyższej szybkości uwalniania w krótszym czasie, ale w dłuższym okresie szybkość uwalniania leku może ulec nasyceniu.
Wyniki badania mają istotne implikacje kliniczne, sugerując, że kompleksowanie ketoprofenu z β-cyklodekstryną i formulacja w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu może znacząco poprawić rozpuszczalność leku i zapewnić jego kontrolowane uwalnianie przez okres 12 godzin. Tabletki K-3 F-6, zawierające kompleks ketoprofen-β-cyklodekstryna (1:1) i zwiększone stężenie polimerów opóźniających, osiągnęły 98% uwalniania po 12 godzinach testów. Strategia ta może prowadzić do zmniejszenia częstotliwości podawania leku i zwiększenia przestrzegania zaleceń przez pacjentów w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów.
Podsumowanie
Przeprowadzone badanie laboratoryjne koncentrowało się na opracowaniu tabletek o przedłużonym uwalnianiu zawierających kompleksy ketoprofenu z β-cyklodekstryną. Wykorzystano metodę koprecypitacji do syntezy kompleksów w stosunkach molowych 2:1 i 1:1, a następnie przeprowadzono ich charakterystykę przy użyciu zaawansowanych metod analitycznych. Stworzono sześć różnych formulacji tabletek, różniących się zawartością Carbopolu oraz formą ketoprofenu. Badania in vitro wykazały, że tabletki zawierające kompleks ketoprofen-β-cyklodekstryna (1:1) osiągnęły najwyższy poziom uwalniania leku, szczególnie w środowisku o pH 6,8. Zwiększenie zawartości Carbopolu skutkowało spowolnieniem uwalniania ketoprofenu. Zaproponowany teoretyczny model multifraktalny pozwolił na dokładniejsze zrozumienie procesów uwalniania leku. Wyniki sugerują, że kompleksowanie ketoprofenu z β-cyklodekstryną może znacząco poprawić skuteczność leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów poprzez zapewnienie kontrolowanego uwalniania leku przez 12 godzin.
