Ketoprofen – siła działania i bezpieczeństwo w leczeniu bólu i stanów zapalnych

Ketoprofen – siła działania i zastosowania w medycyny

Ketoprofen, potężny niesteroidowy lek przeciwzapalny (NLPZ) z klasy kwasów arylopropionowych, opracowany w 1967 roku i zatwierdzony do użytku klinicznego w Europie w 1973 roku, jest szeroko stosowany w formie kwasu ketoprofenowego (KA) ze względu na skuteczne działanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgorączkowe. NLPZ jako grupa leków odgrywają kluczową rolę w leczeniu bólu i stanów zapalnych w różnych schorzeniach. Stan zapalny, będący złożoną reakcją biologiczną wywołaną uszkodzeniem komórek lub infekcją, leży u podstaw wielu chorób, w tym nowotworów, choroby Alzheimera, cukrzycy typu 2, reumatoidalnego zapalenia stawów i astmy. Chociaż ostra reakcja zapalna pełni istotną funkcję w mechanizmach obronnych organizmu, przewlekłe zapalenie może prowadzić do uszkodzenia tkanek i przyczyniać się do patogenezy licznych chorób.

NLPZ mają długą historię stosowania w leczeniu stanów zapalnych. Leki te zazwyczaj działają poprzez hamowanie cyklooksygenazy (COX), enzymu katalizującego produkcję prostaglandyn (PG), silnych mediatorów stanu zapalnego. Jednak konwencjonalne NLPZ nieselektywnie hamują zarówno izoformy COX-1, jak i COX-2, co wiąże się z istotnymi działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego, takimi jak owrzodzenia i zwiększone ryzyko krwawienia. Ketoprofen jest szczególnie ceniony za szybkie wchłanianie, prosty szlak metaboliczny, efektywne przenikanie przez barierę krew-mózg oraz znaczące właściwości przeciwbólowe. Jednak mimo korzystnej skuteczności oraz tolerancji sercowo-naczyniowej i nerkowej, jego stosowanie jest ograniczone ryzykiem działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego.

Kwasowy charakter KA przyczynia się do podrażnienia żołądka, zwiększając prawdopodobieństwo wystąpienia owrzodzeń, krwawień i innych powikłań. To ograniczenie skłoniło naukowców do poszukiwania nowych związków opartych na ketoprofenie, o ulepszonym profilu bezpieczeństwa żołądkowego. Ketoprofen wykazuje właściwości przeciwbólowe, przeciwgorączkowe i przeciwzapalne poprzez niespecyficzne hamowanie COX-1 i COX-2, które jak sądzono, występuje głównie w miejscach obwodowych, choć najnowsze badania wskazują, że ketoprofen ma również działanie ośrodkowe.

Czy NLPZ to równowaga między skutecznością a toksycznością?

Mechanizmy leżące u podstaw uszkodzeń żołądkowo-jelitowych wywołanych przez NLPZ to złożone, wieloczynnikowe zjawisko obejmujące zarówno efekty miejscowe, jak i ogólnoustrojowe. Mechanizm gastrotoksyczności NLPZ zależny od prostaglandyn został szeroko zbadany. NLPZ hamują enzymy cyklooksygenazy, odpowiedzialne za syntezę prostaglandyn – substancji hormonopodobnych, które odgrywają kluczową rolę w odpowiedzi zapalnej, percepcji bólu i gorączce. Istnieją dwie główne izoformy COX: COX-1 i COX-2. COX-1 jest konstytutywnie wyrażana w większości tkanek i uczestniczy w utrzymaniu normalnych funkcji fizjologicznych, takich jak ochrona błony śluzowej żołądka i agregacja płytek krwi. COX-2 jest indukowalna i występuje głównie w miejscach zapalenia.

Tradycyjne NLPZ, takie jak ketoprofen, nieselektywnie hamują zarówno COX-1, jak i COX-2. Hamowanie COX-2 prowadzi do zmniejszenia ilości prostaglandyn, co daje pożądane efekty przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgorączkowe. Jednak hamowanie COX-1 może zakłócać mechanizmy ochronne w przewodzie pokarmowym, prowadząc do zwiększonego ryzyka owrzodzeń, krwawień i innych powikłań. Nowsze badania podkreślają znaczenie szlaków niezależnych od prostaglandyn w patogenezie krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego (UGIB) wywołanych przez poszczególne NLPZ.

Efekty miejscowe są uważane za inicjujące erozje żołądkowe i są powiązane z typowymi właściwościami NLPZ, takimi jak akumulacja w komórkach nabłonka żołądka oraz rozprzęganie fosforylacji oksydacyjnej i transportu elektronów w mitochondriach. Wykazano, że NLPZ zwiększają aktywność enzymu konwertującego endotelinę, tym samym hamując konstytutywną syntazę tlenku azotu (eNOS) i śródbłonkowy tlenek azotu, kluczowy mediator w utrzymaniu integralności błony śluzowej żołądka. Podobnie, obserwowane hamowanie ekspresji niezależnej od COX liazy γ-cystationiny (CSE) w błonie śluzowej żołądka było związane ze zwiększonym poziomem siarkowodoru, innego ważnego mediatora przeciwapoptotycznego i przeciwnekrotycznego w przewodzie pokarmowym.

Wśród różnych podejść do ograniczenia działań niepożądanych KA ze strony przewodu pokarmowego (takich jak zmodyfikowane systemy dostarczania leków, np. hydrożele, proszki prolipozomalne, formulacje prolekowe i kodrogowe oraz nowe związki chemiczne), sól lizynowa ketoprofenu (KLS) wyróżnia się dzięki udowodnionej poprawie tolerancji żołądkowej i unikalnemu profilowi farmakokinetycznemu, co przyczynia się do szybkiego początku działania w leczeniu bólu i gorączki.

Czy sól lizynowa ketoprofenu (KLS) to przełom w terapii NLPZ?

KLS, powstała przez połączenie ketoprofenu z aminokwasem L-lizyną, oferuje potencjalne rozwiązanie problemów żołądkowo-jelitowych związanych z KA. Dodanie L-lizyny zwiększa rozpuszczalność ketoprofenu w wodzie, co może prowadzić do szybszego rozpuszczania i wchłaniania, a także wydaje się wywierać ochronny wpływ na błonę śluzową żołądka. Jednak nadal istnieją luki w kompleksowym zrozumieniu porównawczych korzyści i wad KLS w stosunku do KA. W szczególności istnieje potrzeba szczegółowego przeglądu, który syntetyzowałby dostępne dowody dotyczące ich skuteczności, tolerancji i profili farmakokinetycznych, aby informować o podejmowaniu decyzji klinicznych.

Dogłębne zbadanie dowodów jest kluczowe dla klinicystów, aby mogli rozważyć potencjalne zalety KLS, takie jak zmniejszona toksyczność żołądkowo-jelitowa i szybsze uśmierzenie bólu, w porównaniu z potencjalnymi wadami lub niepewnościami. Ponadto badacze potrzebują jasnego zrozumienia obecnego stanu wiedzy, aby zidentyfikować obszary, w których dalsze badania są uzasadnione. Niniejszy przegląd ma na celu krytyczną ocenę zaawansowanych cech KLS w porównaniu z KA, koncentrując się na przedklinicznych i klinicznych dowodach związanych ze skutecznością, tolerancją i farmakokinetyką.

W celu przeprowadzenia tego przeglądu, dostępną literaturę przeszukano przy użyciu baz danych PUBMED i EMBASE, używając terminów wyszukiwania (ketoprofen OR ketoprofen acid) AND (ketoprofen lysine salt OR KLS). Wyniki ograniczono do publikacji w języku angielskim. Usunięto duplikaty rekordów. Konkretne publikacje włączone do tego przeglądu zostały następnie wybrane ręcznie z wyników wyszukiwania ze względu na ich znaczenie dla tego tematu. W szczególności wybrano prace (a) porównujące profile farmakokinetyczne KLS i KA, ze szczególnym uwzględnieniem szybkości wchłaniania i czasu do osiągnięcia szczytowych stężeń w osoczu; (b) oceniające dowody na poprawę tolerancji żołądkowo-jelitowej przy KLS, w tym zarówno badania przedkliniczne, jak i kliniczne; (c) oceniające skuteczność przeciwbólową i przeciwzapalną KLS w porównaniu z KA; (d) podsumowujące dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji zarówno KLS, jak i KA, w tym potencjalne działania niepożądane wykraczające poza układ pokarmowy.

W pierwszych badaniach ketoprofen okazał się bardzo silnym lekiem. W kilku modelach eksperymentalnych (szczury, myszy, króliki, świnki morskie i gołębie) ketoprofen wykazywał silne działanie przeciwko ostremu, podostremu i przewlekłemu zapaleniu. Testy te wykazały, że ketoprofen jest 20 razy silniejszy niż ibuprofen, 80 razy silniejszy niż fenylobutazon i 160 razy silniejszy niż kwas acetylosalicylowy w redukcji zapalenia wywołanego przez ropnie indukowane karrageniną u szczurów. Większa siła działania ketoprofenu w porównaniu z ibuprofenem i diklofenakiem została również wykazana w badaniach klinicznych. Siła leku była generalnie równoważna z indometacyną w większości modeli. Jednak indometacyna wykazuje znacznie wyższe efekty toksykologiczne niż ketoprofen. Ostra doustna LD50 indometacyny dla szczurów wynosiła 12 mg/kg, podczas gdy ostra doustna LD50 ketoprofenu dla szczurów wynosiła 64 mg/kg.

Rozległe testy w Stanach Zjednoczonych, potwierdzające zagraniczne doświadczenia kliniczne, wykazały, że ketoprofen jest skuteczny w leczeniu zapalenia stawów. Ponadto lek ma dobrze zdefiniowany profil bezpieczeństwa, który oferuje znaczące korzyści w porównaniu z innymi NLPZ w badaniach kontrolowanych. Zatwierdzenie ketoprofenu do klinicznego stosowania w chorobie zwyrodnieniowej stawów i reumatoidalnym zapaleniu stawów w Stanach Zjednoczonych nastąpiło w styczniu 1986 roku.

Farmakologia kliniczna ketoprofenu jest dobrze opisana. W skrócie, u dorosłych (zdrowych ochotników i pacjentów) ketoprofen podawany w postaci regularnie uwalnianej tabletki doustnej w dawkach 50-200 mg jest szybko wchłaniany, z biodostępnością ≥92%. Szczytowe stężenia w osoczu (Cmax) wynoszące 2,6-23,0 mg/l występują między 0,8 a 2,4 godz. po podaniu dawki (tmax). Ketoprofen jest intensywnie metabolizowany do niestabilnych sprzężonych acyloglukuronidów; minimalne ilości niezmienionego leku są eliminowane z moczem i żółcią, niezależnie od wieku pacjenta lub funkcji nerek. Ketoprofen jest szeroko dystrybuowany, w tym w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), a końcowy okres półtrwania wynosi 1,5-2 godziny dla formy doustnej, 2,2 godziny dla podania doodbytniczego i 2 godziny dla podania dożylnego.

Obok wysokiej skuteczności, ketoprofen wykazuje wysokie bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe, co plasuje go jako jeden z najbardziej tolerowanych NLPZ na tym poziomie. Ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych (CV) było związane z NLPZ, szczególnie po wprowadzeniu koksybów i późniejszym wycofaniu rofekoksybu. Proponowany mechanizm, poprzez który NLPZ prowadzą do zwiększenia zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak niedokrwienie mięśnia sercowego i udar, jest związany z selektywnym działaniem koksybów na COX-2, co wiąże się ze zmniejszoną produkcją prostaglandyny I2 (PGI2 lub prostacykliny), która stymuluje rozszerzenie naczyń i hamuje agregację płytek krwi. Z drugiej strony, brak hamowania COX-1 zwiększa produkcję tromboksanów, które promują zakrzepicę i zwężenie naczyń krwionośnych.

Jednak ta teoria zrównoważonego versus niezrównoważonego hamowania COX jest kwestionowana, ponieważ nieselektywne NLPZ również były związane ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym. “Niewydolność mięśnia sercowego była związana z etorykoksybem, lumirakoksybem i rofekoksybem, a także diklofenakiem i ibuprofenem” – zauważają autorzy badania. Wyniki te sugerują, że mechanizmy inne niż selektywność COX-2/COX-1 mogą być zaangażowane w toksyczność sercowo-naczyniową.

Co ciekawe, niedawne badanie donosi, że diklofenak i ketoprofen są w stanie wywołać wzrost produkcji ROS, utratę potencjału błony mitochondrialnej i modulację proteasomu w nieśmiertelnych ludzkich kardiomiocytach, ale tylko diklofenak znacząco zakłócał te wewnątrzkomórkowe procesy, prowadząc do śmierci komórki. Co godne uwagi, diklofenak zmniejszał kompleks proteasomu 26S DC, zjawisko potencjalnie związane z wewnątrzkomórkową akumulacją utlenionych białek. “Dane te sugerują, że ekspozycja na ketoprofen wywołuje możliwą do opanowania odpowiedź na stres w kardiomiocytach, podczas gdy diklofenak indukuje śmierć komórki” – wyjaśniają badacze.

Duże badanie epidemiologiczne oceniające ryzyko ostrego zawału mięśnia sercowego (AMI) związanego z poszczególnymi NLPZ potwierdza te obserwacje. Przeprowadzono badanie kliniczno-kontrolne (8,5 miliona nowych użytkowników, 79 553 przypadki AMI, 1999-2011) przy użyciu sześciu baz danych. Skorygowane ilorazy szans (OR) porównywały bieżące użycie z wcześniejszym, połączone metodami jedno- i dwustopniowymi. Ketorolak wykazywał najwyższe ryzyko (OR 2,06), a następnie indometacyna, etorykoksyb, rofekoksyb, diklofenak i inne. Jednak oprócz swoich cech siły działania i tolerancji, KA posiada wolną grupę kwasową w swojej strukturze chemicznej, co ogranicza jego atrakcyjność ze względu na ryzyko działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego.

Badania przeprowadzone na ponad 20 000 dorosłych przyjmujących KA 200 mg raz dziennie wykazały, że około 13,02-13,5% miało objawy żołądkowo-jelitowe. Względne ryzyko powikłań ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego związanych ze stosowaniem poszczególnych NLPZ oszacowano dla KA na 3,9, podobnie jak dla nimesulidu (3,8), diklofenaku (3,3) i naproksenu (4,1). Aby zachować ważne cechy skuteczności i ogólnej tolerancji KA, przeprowadzono liczne badania w celu znalezienia formy farmaceutycznej ketoprofenu, która byłaby bardziej tolerowana na poziomie żołądkowo-dwunastniczym niż zarówno KA, jak i inne NLPZ. Celem było opracowanie pochodnych, które byłyby idealnie całkowicie bezpieczne dla żołądka i powodowały jak najmniej innych skutków ubocznych. Działanie przeciwbólowe, przeciwgorączkowe i przeciwzapalne KA powinno pozostać niezmienione.

Laboratoria Dompè we Włoszech opracowały sól lizynową ketoprofenu (KLS) pod koniec lat 70. XX wieku. Choć KLS zachowuje tę samą siłę działania co kwas ketoprofenowy (KA), wykazuje poprawioną tolerancję, szybszy początek działania i zwiększone bezpieczeństwo żołądkowo-jelitowe, demonstrując zmniejszone ryzyko uszkodzenia żołądka. Dodanie lizyny jest natomiast absolutnie bezpieczne. “Wiele badań wykazało, że lizyna nie ma negatywnych skutków do 6 g dziennie, nawet przy długotrwałym przyjmowaniu. Limit ten nie jest nawet zbliżony do osiągnięcia przy przyjmowaniu KLS, nawet przy maksymalnych dozwolonych dawkach” – podkreślają autorzy.

Dwa badania mechanistyczne, wykorzystujące dobrze ugruntowany model uszkodzenia błony śluzowej żołądka, wykazały ochronny wpływ KLS na integralność błony śluzowej. W pierwszym badaniu komórki żołądka narażone na 6% etanol inkubowano z KA lub KLS lub lizyną przez 24, 48 lub 72 godziny. Komórki traktowane etanolem i KA wydawały się poważnie uszkodzone z widoczną utratą integralności, podczas gdy komórki traktowane etanolem i KLS wydawały się chronione przed uszkodzeniem przez etanol. W serii eksperymentów autorzy wykazali, że L-lizyna chroni błonę śluzową żołądka przed uszkodzeniami wywołanymi przez NLPZ.

W tych eksperymentach etanol był używany jako czynnik uszkadzający żołądek, indukujący tworzenie reaktywnych form tlenu (ROS) i późniejszą peroksydację lipidów, o czym świadczy zwiększony poziom dialdehydu malonowego (MDA) i 4-hydroksy-2-nonenalu (4-HNE). Podczas gdy KA nie był w stanie złagodzić indukowanego przez etanol wzrostu tych produktów peroksydacji lipidów, KLS znacząco zmniejszył tworzenie MDA i 4-HNE. Efekt ten obserwowano również przy samej L-lizynie, co sugeruje, że składnik lizynowy KLS wywiera bezpośredni efekt antyoksydacyjny, potencjalnie poprzez zmiatanie ROS i zapobieganie ich interakcji z lipidami błonowymi, tym samym zachowując integralność błony.

“KA nie był w stanie modyfikować produktów peroksydacji lipidów, podczas gdy KLS przeciwdziałał wzrostowi adduktów białkowych MDA i 4-HNE spowodowanych leczeniem etanolem. To samo dzieje się przy użyciu L-lizyny, co sugeruje, że ochrona żołądka jest spowodowana całkowicie wyraźnym efektem antyoksydacyjnym L-lizyny” – zauważają badacze. Jednak inny eksperyment w tym samym badaniu podkreśla, że KLS może chronić błonę śluzową żołądka poprzez mechanizmy inne niż te indukowane przez samą L-lizynę. Chociaż sama L-lizyna zwiększała podstawową ekspresję oksygenazy hemowej-1 (HO-1), nie łagodziła supresji HO-1 indukowanej przez etanol.

Z kolei podanie KLS w modelu narażonym na etanol wywołało wyraźny, zależny od czasu wzrost HO-1. Efekt ten był również, w mniejszym stopniu, obserwowany przy KA, wskazując na potencjalną podwójną rolę ketoprofenu w błonie śluzowej żołądka. Podczas gdy hamowanie COX może przyczyniać się do uszkodzenia błony śluzowej, ketoprofen wydaje się również aktywować szlaki gastroprotekcyjne, o czym świadczy zwiększona regulacja HO-1. Salifikacja KA z lizyną w KLS wydaje się potęgować ten ochronny efekt, prawdopodobnie poprzez synergistyczną interakcję między L-lizyną a ketoprofenem, skutkującą poprawą ekspresji HO-1 i zmniejszeniem uszkodzeń wywołanych przez etanol.

Drugie badanie zbadało wpływ KLS na utrzymanie błony śluzowej żołądka i mechanizmy adaptacyjne, oceniając niektóre mechanizmy niezależne od COX, które mogą wyjaśnić specyficzne patogenne efekty poszczególnych NLPZ na błonę śluzową żołądka. KLS porównano z KA i ibuprofenem (IBU). Na poziomie morfologicznym KLS determinował widoczną ochronę nabłonka przed uszkodzeniami wywołanymi przez alkohol, czego nie obserwowano przy KA, podczas gdy IBU nawet pogarszał skutki etanolu.

Badanie uzupełniono o ocenę profili ekspresji genów zaangażowanych w utrzymanie integralności bariery błony śluzowej żołądka, takich jak:

– MUC5B, wysoce glikozylowany składnik śluzu, tworzy fizyczną barierę, która chroni nabłonek przed kwasem i pepsyną;

– GALNT8, zaangażowany w glikozylację mucyny, jest niezbędny do prawidłowego tworzenia i funkcjonowania warstwy śluzu;

– CCK reguluje wydzielanie kwasu żołądkowego i wywiera ochronny wpływ na nabłonek żołądka przed uszkodzeniami przez czynniki takie jak etanol;

– CLDN5, białko ścisłych połączeń, wzmacnia połączenia międzykomórkowe, zapobiegając paracellularnemu przejściu uszkadzających substancji.

Co ciekawe, KA spowodował regulację w górę wszystkich genów, ale w mniejszym stopniu niż KLS, podczas gdy IBU regulował w dół CCK, regulował w górę MUC5B i nie wykazywał wpływu na inne geny. “Interesujące jest zatem zauważenie różnego zachowania między dwoma NLPZ, przy czym IBU jest znacznie bardziej szkodliwy niż ketoprofen dla monowarstwy błony śluzowej żołądka. Wyniki te nie odzwierciedlają względnej siły działania obu leków jako inhibitorów COX, co sugeruje, że ketoprofen może stymulować ochronne/adaptacyjne szlaki w błonie śluzowej żołądka poprzez mechanizm niezależny od COX” – konkludują badacze.

W przeciwieństwie do wyżej wymienionych badań potwierdzających korzystne ochronne działanie L-lizyny na błonę śluzową żołądka, niedawne badanie wskazało, że KLS nie miał gastroprotekcyjnego działania w szczurzym modelu zatrucia alkoholem etylowym i nie chronił błony śluzowej żołądka przed uszkodzeniami wywołanymi przez alkohol etylowy. Niestety, dane te pochodzą z modelu eksperymentalnego, który jest bardzo odległy od anatomii i fizjologii ludzkiego żołądka. Żołądek gryzoni jest podzielony na część gruczołową, która ma grubą ścianę pokrytą nabłonkiem kolumnowym, i część niegruczołową, generalnie cienkościenną i wyścieloną zrogowaciałym wielowarstwowym nabłonkiem płaskim. Ludzki żołądek jest typu gruczołowego i jest fizjologicznie i anatomicznie bardziej podobny do żołądka dużych zwierząt, takich jak psy czy małpy. Psy, w szczególności, były najczęściej używane w translacyjnych badaniach żołądkowo-jelitowych ze względu na wysokie podobieństwo między anatomią i fizjologią żołądkowo-jelitową psów i ludzi.

Po tym wyjaśnieniu, warto przytoczyć badanie, które dokumentuje możliwość translacji poprzednich badań in vitro do modeli in vivo. Badania tolerancji/toksyczności in vivo przeprowadzono porównując profile bezpieczeństwa KLS i KA, koncentrując się na ocenie tolerancji żołądkowo-jelitowej i nerkowej leków podawanych doustnie psom. Analizy makropatologiczne i histologiczne wykazały, że żaden z psów w grupie KLS nie miał owrzodzeń i/lub erozji w żołądku. W przeciwieństwie do tego, dwa z czterech psów w grupie KA wykazywały owrzodzenia i/lub erozje, przy czym jeden z dwóch prezentował ciężkie owrzodzenie żołądka, związane z podostrym zapaleniem i przekrwieniem błony śluzowej żołądka. Co ciekawe, analiza histologiczna nerek sugerowała zwiększoną tolerancję KLS również w tym narządzie.

Wyniki te demonstrują, że KLS ma lepszą tolerancję żołądkowo-jelitową in vivo niż KA. Pokazują one również, po raz pierwszy, że KLS ma lepszą tolerancję nerkową in vivo niż KA, co wspiera koncepcję, że L-lizyna może przeciwdziałać uszkodzeniom żołądkowo-jelitowym i nerkowym mediowanym przez stres oksydacyjny indukowany przez NLPZ. Czy te wyniki mogą zmienić podejście do stosowania NLPZ u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka powikłań żołądkowo-jelitowych i nerkowych?

Wszystkie te badania razem wzięte demonstrują, że KLS ma niższy potencjał uszkodzenia żołądka niż KA i IBU. Jednak nie mogą być one uznane za ostateczne; porównawcze badania kliniczne u ludzi są potrzebne, aby wyciągnąć ostateczne wnioski. “Łącznie wyniki omawianych badań potwierdzają hipotezę, że stopień uszkodzenia żołądka przez NLPZ jest determinowany przez równowagę między efektami uszkadzającymi i ochronnymi w obrębie błony śluzowej żołądka. Efekty uszkadzające są głównie pośredniczone przez hamowanie COX, prowadzące do zmniejszonej produkcji prostaglandyn i jej konsekwencji, podczas gdy efekty ochronne obejmują szereg mechanizmów niezależnych od COX” – podsumowują autorzy badania.

KLS stanowi znaczący postęp w stosunku do związku macierzystego ketoprofenu. Poprzez farmaceutyczne udoskonalenie, proces salifikacji z udziałem aminokwasu L-lizyny zaowocował nowym związkiem o wyraźnych cechach: poprawionej skuteczności, możliwości stosowania niższych dawek terapeutycznych i ogólnie zwiększonej tolerancji. Po doustnym podaniu standardowych tabletek KA (50-200 mg) u dorosłych, wchłanianie jest szybkie, z Cmax w zakresie od 2,6 do 23,0 mg/L występującym między 0,8 a 2,4 godziny. W porównaniu z tradycyjnym ketoprofenem, KLS wykazuje zwiększoną rozpuszczalność, a analizy farmakokinetyczne wykazały, że jest wchłaniany szybciej i prawie całkowicie, osiągając szczytowe stężenia w osoczu w ciągu 15 minut, w przeciwieństwie do 60 minut dla oryginalnej cząsteczki. Salifikacja lizynowa czyni KLS jednym z najszybciej wchłaniających się NLPZ.

KLS wykazuje zarówno obwodowe, jak i centralne mechanizmy działania. Ze względu na wysoką lipofilność, KLS może efektywnie przekraczać barierę krew-mózg, docierając do mózgu w ciągu 15 minut po podaniu. Badania wykazały, że ketoprofen ma wyższą lipofilność niż ibuprofen i inne NLPZ, co przyczynia się do tego szybkiego rozprzestrzeniania się w OUN. Ponadto KLS wykazuje znaczną penetrację tkankową w górnych drogach oddechowych, co czyni go szczególnie użytecznym w leczeniu stanów zapalnych, takich jak zapalenie gardła, zapalenie ucha i zapalenie zatok. “Jego właściwości przeciwbólowe są znacząco silniejsze – około dwukrotnie silniejsze niż standardowego ketoprofenu” – zauważają badacze.

Jednym z kluczowych farmakologicznych ulepszeń wprowadzonych przez salifikację lizynową jest możliwość obniżenia zdefiniowanej dawki dobowej (DDD) w porównaniu z ketoprofenem. To zmniejszenie dawki, w połączeniu ze zwiększoną rozpuszczalnością i biodostępnością, przyczynia się do lepszego profilu bezpieczeństwa i tolerancji. W szczególności skutkuje to znacznym zmniejszeniem działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, znanym ograniczeniem wielu NLPZ. Co więcej, istotne dowody potwierdzają, że KLS oferuje bardziej skuteczne i dłużej trwające uśmierzenie bólu, z szybszym początkiem działania, w porównaniu do innych NLPZ. Wykazuje również najwyższy stosunek skuteczności przeciwzapalnej do przeciwbólowej wśród porównywalnych środków.

Badania z użyciem kapsułek KA o natychmiastowym uwalnianiu ustaliły stałą szybkości w miejscu działania (Ke0) na poziomie 0,9 h-1 (95% przedziały ufności: 0 do 2,1) i stężenie (Ce50) 0,3 mcg/ml (95% przedziały ufności: 0,1 do 0,5) dla połowy maksymalnej redukcji intensywności bólu (PID). W przypadku granulatu KLS do rozpuszczania w jamie ustnej, ta Ce50 jest osiągana w ciągu około 6 minut dla dawki 40 mg i 3 minut dla saszetki 80 mg, co skutkuje odpowiednio szybkim początkiem analgezji. Jakie znaczenie kliniczne ma tak szybki początek działania przeciwbólowego? Dla pacjentów cierpiących z powodu ostrego bólu, taka szybkość działania może stanowić istotną przewagę terapeutyczną.

Podsumowując, niniejszy przegląd podkreśla wyraźne farmakologiczne zalety soli lizynowej ketoprofenu (KLS) nad kwasem ketoprofenowym (KA) i dostarcza cennych informacji dla praktyki klinicznej. Ketoprofen jest potężnym NLPZ z ogólnie korzystnym profilem bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego; jednak jego stosowanie jest ograniczone ryzykiem działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. KLS został opracowany, aby przezwyciężyć to ograniczenie, a badania przedkliniczne demonstrują jego gastroprotekcyjne efekty, potencjalnie poprzez kombinację mechanizmów antyoksydacyjnych i regulację w górę kluczowych czynników zaangażowanych w utrzymanie integralności błony śluzowej żołądka.

Badania in vivo dodatkowo potwierdzają poprawioną tolerancję żołądkowo-jelitową i nerkową KLS w porównaniu z KA. Ponadto KLS wykazuje lepszy profil farmakokinetyczny, charakteryzujący się zwiększoną rozpuszczalnością i szybszym wchłanianiem, z szybciej osiąganymi szczytowymi stężeniami w osoczu niż przy KA. Przekłada się to na szybszy początek analgezji, znaczącą kliniczną zaletę w leczeniu ostrego bólu.

Zwiększona skuteczność i tolerancja KLS pozwalają na potencjalne stosowanie niższych dawek. Te ustalenia sugerują, że KLS oferuje cenną poprawę w stosunku do KA, potencjalnie zmniejszając ryzyko toksyczności żołądkowo-jelitowej i zapewniając szybsze uśmierzenie bólu. Jest to szczególnie istotne dla pacjentów zagrożonych powikłaniami żołądkowo-jelitowymi wywołanymi przez NLPZ lub tych wymagających szybkiej analgezji.

Chociaż dane przedkliniczne i farmakokinetyczne są obiecujące, potrzebne są dalsze badania, aby w pełni potwierdzić kliniczne korzyści KLS. Dobrze zaprojektowane badania kliniczne powinny bezpośrednio porównywać KLS i KA w różnych populacjach pacjentów, koncentrując się na rygorystycznej ocenie bezpieczeństwa żołądkowo-jelitowego, funkcji nerek, bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego i wyników przeciwbólowych. Przyszłe badania powinny również zbadać długoterminowy profil bezpieczeństwa KLS i dalej wyjaśnić dokładne molekularne mechanizmy leżące u podstaw jego gastroprotekcyjnych efektów.

Podsumowanie

Ketoprofen to potężny niesteroidowy lek przeciwzapalny z grupy NLPZ, wykazujący silne działanie przeciwbólowe, przeciwzapalne i przeciwgorączkowe. Jego skuteczność jest nawet 20-krotnie wyższa niż ibuprofenu i 160-krotnie wyższa niż kwasu acetylosalicylowego. Cechuje się także dobrym profilem bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego w porównaniu do innych NLPZ. Głównym ograniczeniem stosowania ketoprofenu jest ryzyko działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Sól lizynowa ketoprofenu (KLS) została opracowana w celu poprawy tolerancji żołądkowo-jelitowej przy zachowaniu skuteczności terapeutycznej. KLS charakteryzuje się lepszą rozpuszczalnością, szybszym wchłanianiem i krótszym czasem do osiągnięcia stężenia maksymalnego w porównaniu do kwasu ketoprofenowego. Badania wykazały, że KLS ma działanie gastroprotekcyjne poprzez mechanizmy antyoksydacyjne i regulację czynników odpowiedzialnych za integralność błony śluzowej żołądka. Pozwala to na stosowanie niższych dawek przy zachowaniu skuteczności terapeutycznej i zmniejszonym ryzyku działań niepożądanych.